ba molekul ii - Болезнь Альцгеймера. Молекулярно-биологический аспект. Часть II

Болезнь Альцгеймера. Молекулярно-биологический аспект. Часть II

Современные имиджинговые системы также внесли свой вклад в исследование процессов, протекающих при болезни Альцгеймера. С их помощью уже на стадии ранних амнестических расстройств отмечается повышение активности нейронов гиппокампа и неокортекса тех же лобных и теменных долей, что хорошо видно при использовании как позитрон-эмиссионного томографа (ПЭТ), так и функционального ЯМР (фЯМР), соответственно.

Компьютерный томограф представляет собой классическое рентгеновское «просвечивание» с высокой степенью разрешения. С помощью ПЭТ можно увидеть распределение глюкозы в головном мозге, но для этого ее необходимо снабдить радиоактивной меткой, пусть и короткоживущей. В частности, ПЭТ количественно подтвердил снижение котрикального метаболизма глюкозы при носительстве определенного аллеля аполипопротеина Е4.

Ранее было показано, что большим фактором риска для развития БА является носительство данного аллеля. Компетентность носителей и не носителей определялась динамически на протяжении двух лет с помощью психологических тестов с выполнением заданий на запоминание. В течение этого времени была выявлена четкая корреляция функциональной активности и потери памяти.

Подобное снижение способностей к запоминанию наблюдается и у здоровых не носителей указанного аллеля, особенно в среднем возрасте, однако значительно менее выраженное. В то же время у носителей отмечается большее накопление А-бета в коре, что с помощью имиджингового метода (ПЭТ) выявляется задолго до проявления каких бы то ни было клинических симптомов.

Максимально не травмирующим методом исследования мозга является ЯМР, в котором используются сильные магнитные поля и радиоимпульсы, что позволяет «снять» картину распределения водорода (воды) в мозговой ткани. В середине 90-х годов было сделано наблюдение, которое позволило разработать метод исследования мозгового кровотока с помощью ЯМР, что резко повысило ценность последнего для медицины. Дело в том, что ЯМР-спектры притекающей в мозг обогащенной кислородом крови несколько отличаются от спектров венозной крови. Это небольшое отличие улавливается современными компьютерами. Так в распоряжение исследователей поступил новый весьма чувствительный метод изучения нормального и больного мозга в его динамике. При этом фЯМР позволяет исследовать мозг в ходе проведения различных психологических тестов и решения различных задач.

С помощью ПЭТ и фЯМР удалось прижизненно оценить степень утери массы и объема определенных отделов мозга в ходе развития БА. Особенно при этом патологическом процессе сморщиваются задние отделы лобных долей, теменные и височные, на основании которых, как известно, располагаются извилины гиппокампа.

Используемые при ПЭТ радиоактивные трейсеры, специфичные для клеток микроглии, считающейся иммунологическим компонентом мозга, позволили оценить степень развивающегося воспаления при БА. Воспаление захватывает лимбическую и теменную кору, подкорковые ганглии и основание височных долей.

В ходе ПЭТ-исследований удалось наконец-то «пометить» сам амилоид. Для этого в Питтсбургском университете было синтезировано соединение PIB (английская аббревиатура), которое проходит гематоэнцефалический барьер, нетоксично и может нести радиоактивную метку. В университете шведского города Уппсалы с помощью нового трейсера было обследовано девять человек с начальной формой БА. В качестве контроля были отобраны пять здоровых добровольцев.

В ходе исследований наиболее яркое свечение отмечалось в лобных долях и гиппокампе пациентов, что свидетельствовало о максимальном накоплении А-бета в этих отделах. Повышенные уровни свечения отмечались также в подкорковых ганглиях, теменных и височных долях. В качестве неожиданной находки можно указать на повышенное накопление амилоида в хрусталике глаза.

Находка подтверждена биопсиями шестнадцати человек пожилого возраста, половина из которых погибла от БА. У людей, страдавших БА, выявлена периферическая катаракта хрусталика, вызванная накоплением амилоида. Вполне возможно, что со временем удастся разработать диагностический тест на БА, которую будут диагностировать офтальмологи.

Деструкцию мозговой ткани, ее сморщивание и дегенерацию подтверждает также и ЯМР. Динамические исследования мозга людей с помощью ядерно-магнитного резонанса показали, что объем мозга у людей уменьшается в среднем на 0,2% ежегодно. Однако за время прогресса БА от мягкого когнитивного расстройства (MGI), — ежегодное убывание составляет 2,8%. Данные имиджинговых методов подтверждаются и электрофизиологическими исследованиями.

Одним из главных является метод измерения явления длительного потенциирования (LTP) в тонких срезах гиппокампа экспериментальных животных, особенно трансгенных. В норме нейроны гиппокампа в ходе обучения, тренировки и различных видов запоминания — кратковременного оперативного и долговременного — резко и надолго снижают свой мембранный потенциал. Таким образом, LTP характеризует степень синаптической пластичности, то есть «подстройки» для решения задач того же обучения и запоминания. Если отложения А-бета появляются задолго до проявления клинических симптомов, то LTP начинает меняться даже при отсутствии видимых депозитов амилоида.

Перенос мышам гена АРР с мутацией Val717Phe у трансгенных мышей отмечается снижение постсинаптического потенциала возбуждения (РА), а также быстрое «угасание» LTP по сравнению с обычными животными. Снижение регистрируется уже на четвёртом-пятом месяце жизни мышей. То же происходит и на седьмом месяце при мутации Val642ILe. Отложения же бляшек наблюдается лишь на 15-17 месяце жизни животных. Особенно резко LTP нарушается в гиппокампе, что коррелирует с неспособностью мышей выполнять пространственные задачи. Интересно, что структурные маркеры синапсов при этом не исчезают. Соответственно, ученые делают вывод, что эффект накопления амилоида в синапсах проявляется на функциональном уровне, не затрагивая структур синапса. Замена остатков валина (Val) на фенилаланин (Phe) уже на 1-4 месяце жизни приводит к 46% утере синаптической передачи в гиппокампе. Этот дефицит к 8-10 месяцу достигает 80% и резкому уменьшению общего числа синапсов. Таким образом, увеличение продукции амилоида приводит к снижению синаптического проведения, начиная с 2-4 месяцев жизни трансгенных мышей.

Мутации в гене АРР влекут синаптическую дисфункцию задолго до образования бляшек. Пока непонятно, как соотносятся между собой по своему действию мономеры амилоида и нерастворимые олигомеры, а также микрофибриллы. Необходимо также учитывать воздействие на синапс и секретируемого клетками амилоида. Если в желудочки мозга мышей вносится культуральная жидкость таких секретирующих клеток, то у взрослых крыс подавляется LТР в гиппокампе. Иммунодеплеция амилоида из среды приводит к восстановлению потенциации.

Однако LTP не восстанавливается, если на среду подействовать протеазой, расщепляющей мономер А-бета, а не олигомер амилоида. С другой стороны LTP сохраняется, если на клетки подействовать ингибиторами гамма-секретазы, что резко сокращает продукцию олигомера (при этом мономерная форма амилоида воздействию не подвергается).

По мнению исследователей, LТР в гиппокампе и состояние синапсов нарушаются вследствие воздействия, прежде всего олигомерной формы амилоида. Интересно, что и синтетический А-бета вызывает сходные изменения, но не в нано-, а микромольных количествах. Это выражается в нарушениях кратковременной памяти, что является ведущим симптомом при БА.

В заключение еще раз подчеркнем, что такого, как в настоящее время взрыва интереса к болезни Альцгеймера не наблюдалось с момента открытия первого гена АРР и мутаций в нем, приводящих к образованию пептида А-бета42. Прошедшие десять лет оказались чрезвычайно плодотворными для науки. Вот почему ученые все больше устремляют свой взгляд в сторону клиники…

Автор статьи: Кандидат биологических наук И.Э. Лалаянц


При написании статьи использовались материалы:

  1. Helmuth L. Long-Awaited Technique Spots Alzheimer’s Toxin // Science 2002, № 5582, P: 752-753.
  2. Helmuth L. New Alzheimer’s Treatments That May Ease the Mind // Science 2002, №5585, P: 1260-1262.
  3. Helmuth L. Protecting the Brain While Killing Pain? // Science 2002, №5585, P: 262-1263.
  4. Selkoe D.J. Alzheimer’s Disease Is a Synaptic Failure // Science 2002, № 5594, P: 789-791.
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: