pnevmonia - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Часть I.
Введение.
Немного истории (ужасного прошлого, более светлого настоящего и несколько туманного будущего).

Написать статью о SARS или «атипичной пневмонии» как ее принято называть в России теперь, когда массовая истерия по ее поводу практически сошла на нет, а ВОЗ вообще высказывает мысль о прекращении эпидемии этого заболевания, стало особенно необходимо. Хронику распространения и развития этой инфекции в масштабах всего мира освещал не только наш сайт, но и многие русско- и англоязычные сайты, хоть каким-то боком причастные к темам биологии и медицины, поэтому здесь хотелось бы обобщить появившиеся в прессе данные, касающиеся SARS. Таким образом, этот обзор не претендует на всеобъемлющий охват заданной темы (поскольку научных и околонаучных сообщений, так или иначе связанных с этой тематикой за последние полгода появилось просто невообразимое количество), однако послужит неким подведением предварительных итогов.

Глобальная эпидемия атипичной пневмонии, как известно, достигла своего расцвета в период последней войны в Заливе. В прессе упорно ходили слухи о том, что «глобальность» болезни сильно преувеличена в угоду определенным кругам, дабы отвлечь общественное мнение. Но давайте не будем забывать, что в общем-то тревога мировой медицинской общественности все же была оправдана, поскольку заболевание хоть и не очень экзотическое, но организм, его вызывающий до прошлого года был науке неизвестен. Это раз, а во-вторых, все же наблюдались смертельные исходы, причем ни один-два, а достаточно весомый процент.

Что же случилось? Произошла очередная реакция матушки-природы на инородное тело, называемое человечеством, или просто банальная адаптация вируса к новому хозяину? Ведь прекрасно известен феномен многих инфекционных заболеваний, вызываемых микроорганизмами, имевшими в далеком прошлом хозяев в среде животных, отнюдь не человека. И инфекция протекает гораздо тяжелее у нового хозяина, чем у старого, поскольку происходит взаимное приспособление, «притирка» макро- и микроорганизма.

Ведь бактериям и вирусам с точки зрения распространения и развития совершенно невыгоден смертельный исход болезни, ими вызванной, поскольку со смертью хозяина очень сильно ограничивается фактор распространения микроорганизма. В особенности это касается инфекций, передающихся воздушно-капельным или половым путем. За иллюстрациями далеко ходить не надо. Можно взять, к примеру, чуму, постоянным носителем которой являются грызуны, в то время как человек без лечения прощался с жизнью.

В общем, сбывается предостережение ВОЗ о возможном возникновении новых, неизвестных науке инфекций и возращении старых, о которых все успели благополучно позабыть. Вот SARS и проверила готовность мировой системы здравоохранения к атаке неизвестных патогенов. Можно сказать, что микромир пошел в атаку на человека, и чем же мы ответим?

Заболевание «атипичная пневмония» или тяжёлый острый респираторный синдром (ТОРС) или Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) является вновь выявленным заболеванием, которое впервые возникло в китайской провинции Гуандун, в середине ноября 2002 года и было первоначально описано доктором Карло Урбани в Гонконге. Вспомним, как все начиналось.

11 февраля 2003г. китайское Министерство Здравоохранения сообщило в ВОЗ о 305 случаях острого респираторного синдрома неизвестной этиологии, выявленных в 6 муниципалитетах провинции Гуандун (Южный Китай) в период между 16 ноября и 9 февраля. Заболевание характеризовалось моментальной передачей обслуживающему медицинскому персоналу и близким, находившимся в непосредственном контакте с больным. Сообщалось так же о 5 смертельных исходах заболевания.

26 февраля 47-летний мужчина, путешествовавший к себе на родину в Гонконг, серьезно заболел и оказался госпитализирован в Ханое (Вьетнам). Врачи, лечившие его, тут же заболели сами. Мужчина умер 13 марта уже после перевода в изолированный бокс инфекционной больницы в Гонконге.

В последнюю декаду февраля вспышка сходного заболевания была зарегистрирована среди работников другого Гонконгского госпиталя. Этот кластер заболевших связали с пациентом, так же приехавшим из Южного Китая.

12 марта ВОЗ объявляет глобальную тревогу и устанавливает общемировой надзор за всеми подозрительными больными, особенно из эпидемиологически неблагополучных районов.

Ко второй декаде марта в ВОЗ поступают данные уже о 264 подозрительных пациентах из 11 стран. Арена распространения включает Гонконг, провинцию Гуандун (Китай), Ханой (Вьетнам) и Сингапур. Более ограниченная передача заболевания была уже зарегистрирована на Тайване и в Торонто (Канада). Первые случаи, зарегистрированные в этих странах, относились к путешественникам, прибывшим из Китая. Уже во второй половине марта CDC (Center for Diseases Control and Prevention, Атланта) рекомендует всем отложить не очень важные поездки в эпидемически неблагополучные области планеты. А так же разрабатывается механизм контроля всех прибывающих из этих регионов на предмет их потенциального носительства опасного вируса. ВОЗ распространяет свои рекомендации по организации профилактики и контроля случаев SARS. Заболевание, пользуясь широко развитой транспортной системой, распространяется по планете.

По состоянию на вторую декаду июня ситуация в мире выглядит следующим образом:

Табл.1. Ситуация с SARS от 1 ноября 20021 до 24 июня 2003.

Страна

Общее число случаев2

Число новых случаев с момента последнего обновления данных ВОЗ2

Число смертельных исходов

Число выздоро-вевших3

Дата появления последнего вероятного случая

Дата подсчета общего числа случаев

Австралия

5

0

0

5

12/Май/2003

13/Июнь/2003

Бразилия

3

0

0

2

9/Июнь/2003

9/Июнь/2003

Канада

249

3

37

188

23/Июнь/2003

23/Июнь/2003

Китай

5326

0

347

4901

11/ Июнь /2003

24/ Июнь/2003

Китай – Гонконг (специальный администра-тивный регион4

1755

0

296

1417

11/ Июнь /2003

24/ Июнь/2003

Китай, Макао (спец.адм.регион)

1

0

0

1

21/May/2003

23/Июнь/2003

Китай, Тайвань

687

0

84

492

19/ Июнь /2003

24/ Июнь/2003

Колумбия

1

0

0

1

5/Май/2003

5/Май/2003

Финляндия

1

0

0

1

7/Май/2003

20/Май/2003

Франция

7

0

0

6

9/Май/2003

22/Май/2003

Германия

10

0

0

9

4/ Июнь /2003

23/ Июнь/2003

Индия

3

0

0

3

13/Май/2003

14/Май/2003

Индонезия

2

0

0

2

23/Апрель/2003

19/ Июнь/2003

Италия

9

0

0

9

29/Апрель/2003

24/ Июнь /2003

Кувейт

1

0

0

1

9/Апрель/2003

20/Apr/2003

Малазия

5

0

2

3

20/Май/2003

23/ Июнь/2003

Монголия

9

0

0

9

6/Май/2003

2/ Июнь /2003

Новая Зеландия

1

0

0

1

30/Апрель/2003

19/ Июнь/2003

Филлипины

14

0

2

12

15/Май/2003

24/Июнь/2003

Ирландская Республика

1

0

0

1

21/Март/2003

12/ Июнь/2003

Корейская республика

3

0

0

3

14/Май/2003

23/Jun/2003

Румыния

1

0

0

1

27/Март/2003

22/Apr/2003

Россия

1

0

0

0

31/Май/2003

31/May/2003

Сингапур

206

0

31

170

18/Май/2003

18/ Июнь /2003

Южная Африка

1

0

1

0

9/Апрель/2003

3/May/2003

Испания

1

0

0

1

2/Апрель/2003

5/ Июнь /2003

Швеция

3

0

0

3

18/Апрель/2003

13/May/2003

Швейцария

1

0

0

1

17/Март/2003

16/Май/2003

Таиланд

9

0

2

7

7/ Июнь /2003

23/ Июнь/2003

Великобритания

4

0

0

4

29/Апрель/2003

23/ Июнь/2003

США

75

1

0

36

10/Июнь/2003

23/ Июнь/2003

Вьетнам

63

0

5

58

14/Апрель/2003

7/ Июнь /2003

Итого

8458

4

807

7348

Примечания:

Общее число случаев включает число умерших. Поскольку постановка диагноза SARS — скорее исключение, чем правило, количество зарегистрированных случаев может измениться после уточнения диагноза.

1. Обозначение первого случая заболевания смещено на 1 ноября, для того чтобы задним числом учесть те случаи заболевания в Китае, которые теперь регистрируются как SARS.

2. Уменьшение общего числа случаев и несоответствие с предыдущим отчетом соответствует снятию диагноза с отдельных больных.

3. Включая случаи «выздоровления» или «снятия диагноза» по сообщению национальных государственных структур здравоохранения.

4. Один из смертельных исходов, относящихся к Гонконгу (Китай) на самом деле относится к Вьетнаму.

Итого, к настоящему времени по данным ВОЗ больные атипичной пневмонией зарегистрированы в 33 странах мира. При этом общее число заболевших на 24 июня 2003 года составило 8458 человека, в том числе 807 смертельных исходов. Наибольшее количество больных и умерших в Китае, Сингапуре, Канаде.

Рекомендации ВОЗ по профилактике и контролю случаев SARS.

Чтобы предупредить распространение ТОРС по миру, ВОЗ были разработаны и по возможности внедрены специальные рекомендации, включавшие в себя целый ряд пунктов. В настоящее время на сайте этой организации (www.who.int) вывешиваются отдельные рекомендации по некоторым, вызывающим наибольшее опасение странам, а какие-то страны объявляют освободившимися от атипичной пневмонии. В целом, рекомендации людям путешествующим выглядят следующим образом.

1). По возможности воздержаться от поездки в регионы, пораженные эпидемией. Карта опасных мест прилагается (рис.1).

2). Властям рекомендуется развить всемерное сотрудничество с системами транспорта, доставляющими людей из пораженных регионов.

3). По прибытии в страну транспортных средств из пораженных регионов рекомендуется опрос всех прибывающих медицинским персоналом. Обязательно получить ответ на 3 вопроса — нет ли у пассажира признаков респираторного заболевания, не были ли он в контакте с больным SARS, и нет ли у него повышенной температуры. При положительном ответе на первые 2 вопроса необходимо обеспечить пассажиру более подробное медицинское обследование (а в некоторых аэропортах даже планировалась установка температурных детекторов, чтобы сразу же на расстоянии обнаруживать подозрительного лихорадочного больного, могущего послужить потенциальным источником атипичной пневмонии). Лица с симптомами атипичной пневмонии определяются в инфекционную больницу, лицам с лихорадкой рекомендуют прервать путешествие и перейти под пристальное медицинское наблюдение.

08 07 2003 1 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис.1 Распространение атипичной пневмонии в общемировом масштабе

4). Рекомендации работникам транспорта так же очень подробны. При обнаружении на борту самолета, теплохода или поезда заболевшего пассажира необходимо: по возможности изолировать его от остальных пассажиров, обеспечить защитной маской, обращаться с ним необходимо заведомо как с больным SARS: выделить индивидуальный туалет и информировать эпидемиологические службы на месте назначения о наличии такого пассажира.

5). Все люди, сидевшие рядом с заболевшим (2 ряда перед ним и за ним) считаются контактными лицами — им надлежит пройти карантин или медицинское обследование. Так же они обязаны проинформировать власти о месте своего пребывания на ближайшие 14 дней. Контактные должны информировать обо всех признаках простудных заболеваний в течение 10 дней после контакта, а так же должны предупреждать окружающих о своем контакте с больным SARS. А вот если признаки респираторного заболевания обнаруживаются у члена экипажа, то контактными считаются все пассажиры.

Основными критериями постановки предварительного диагноза ТОРС и отнесения к подозрительным случаям являлась клиническая картина в сочетании с эпидемиологическими предпосылками (пребывание в эндемичном районе и симптомы). Более подробно о диагностике и лечении этого заболевания будет рассказано во второй части статьи.

Классификация и морфология возбудителя

Итак, в марте была объявлена «глобальная тревога» в связи с распространением «атипичной пневмонии». К работе привлекаются 13 лабораторий из 9 стран мира. В качестве приоритетных задач поставлены: определение этиологического агента, и на основании этого — разработка диагностических тест систем.

Вся информация о новых случаях и распространении заболевания, а так же о полученных в результате исследований данных тут же помещается в Интернете (спасибо ВОЗ). К счастью, достаточно быстро выявили, что новый этиологический агент легко выделяется из биопсийных образцов легких больных, а так же из мокроты, и достаточно хорошо культивируется в культуре клеток обезьян.

Лабораторные исследования с применением электронной микроскопии, молекулярно-биологических (microarrays, RT-PCR) и серологических методов, достаточно быстро решили первую поставленную задачу, причем в рекордно короткие сроки. 16 апреля 2003 года ВОЗ было объявлено, что этиологическим агентом «атипичной пневмонии» является новый патоген — вирус SARS-CoV, относящийся к семейству коронавирусов, но не идентичный ни одному из известных штаммов этого вируса. Заражение обезьян этим вирусом вызывало у них SARS. Коронавирус выделялся из носа и горла, и никакие другие дополнительные инфекционные агенты были не нужны для возникновения и развития атипичной пневмонии — то есть все знаменитые постулаты Коха соблюдались.

Это доказывает, что SARS-CoV действительно является этиологическим агентом данного заболевания. Как удалось выяснить к настоящему времени, коронавирусы были обнаружены у более чем 50 % больных, значительная часть изолятов была культивирована в чистой культуре, у больных с выявленным агентом ТОРС был обнаружен подъем антител, а заражение обезьян этим возбудителем дало клиническую картину, характерную для ТОРС.

Однако начатые работы по диагностике возбудителя выявили несоответствия между результатами, полученными Канадской национальной микробиологической лабораторией и Гонконгской группой исследователей. Так по данным последних в 90 % вероятных случаев ТОРС (SARS) присутствовал SARS-связанный коронавирус, при отсутствии его следов у здоровых лиц контрольной группы. Ни одна из проб секрета дыхательных путей, взятых от пациентов с другими респираторными заболеваниями, не содержала РНК коронавируса, и ни один из 200 образцов сывороток, взятых от доноров крови, не содержал антител к этому новому коронавирусу. Напротив, по данным канадской группы SARS-связанный коронавирус выявлялся приблизительно у 20% из 250 человек без подозрения на ТОРС (SARS), которые были протестированы, так как они приехали в Канаду из зараженных областей Азии или имели незначительные симптомы, не считавшиеся симптомами ТОРС (SARS) (т.е. слегка смещенная контрольная группа). На данный момент необходимо срочно объяснить это несоответствие, так как оно ставит под вопрос специфичность и уместность применяемых диагностических тестов.

В состав семейства Коронавирусов (Coronaviridae) входят род Коронавирусы (Coronavirus) и род Торовирусы (Torovirus). Род Коронавирусы объединяет крупные, обладающие оболочкой, позитивные одноцепочечные РНК-содержащие вирусы, которые вызывают широко распространенные заболевания человека и животных. Они имеют круглую или овальную форму, с диаметром от 50 до 220 нм. Вирионы имеют суперкапсид, над которым выступают своеобразные шипы длиной 12-24 нм, состоящие из тонкой ножки и круглой вершинки. В сумме, структура напоминает корону — отсюда и родовое название этих вирусов. В сердцевине вириона расположен нуклеокапсид с одноцепочечной РНК и так же имеется 3 группы белков — связанные с нуклеиновой кислотой, матриксные, и гликозилированные суперкапсидные, обеспечивающие прикрепление частицы к мембране хозяйской клетки.

Пока не был обнаружен вирус SARS, представители этого рода считались достаточно безобидными возбудителями простудных заболеваний верхних дыхательных путей. Они вызывали около 13-15% ОРЗ. Патофизиология таких инфекций проверялась на добровольцах. Интраназальная инокуляция таких вирусов вызывала простудные явления лишь у небольшой группы людей, хотя развитие вируса в эпителиальных клетках наблюдалось практически у всех. Инфекция протекала вяло, титр антител в сыворотке быстро нарастал и происходило выздоровление подопытного организма. Лишь небольшая часть «несчастливчиков» заболевала повторно. Коронавирусная инфекция, как и любая простуда подвержена сезонным колебаниям, причем обострение приходится на осенне-зимний период (кстати, в связи с этим фактором, ВОЗ ожидает новую вспышку SARS через 3-4 месяца, когда в северное полушарие вновь придет холодная погода).

Род коронавирусов включает в себя 14 видов, каждый из которых инфицирует определенного хозяина. Представителей рода можно разделить на три серологические подгруппы (Таблица 2). Внутри каждой серогруппы вирусы классифицированы согласно их естественным хозяевам, нуклеотидным последовательностям и серологическим взаимосвязям.

Табл.2. Серотипы и хозяева коронавирусов

Антигенная группа

Вирус

Хозяин

1

Human coronavirus 229E (HcoV-229E)
Porcine Transmissible gastroenteritis virus (TGEV)
Porcine respiratory coronavirus (PRCoV)
Canine Coronavirus (CcoV) Feline enteric coronavirus (FECoV)
Feline infectious peritonitis virus (FIPV)
Rabbit coronavirus (RbCoV)

Человек
Свиньи
Свиньи
Собаки
Кошки
Кошки
Кролики

2

Human coronavirus OC43 (HcoV- OC43)
Murine hepatitis virus (MHV)
Sialodacryoadenitis virus (SDAV)
Porcine hemagglutinating encephalomyelitis (HEV)
Bovine coronavirus (BcoV)
Turkey coronavirus (TcoV)

Человек
Мыши
Крысы
Свиньи
Крупный рогатый скот
Индюки

3

Avian infectious bronchitis virus (IBV)
Turkey coronavirus (TcoV)

Курицы
Индюки

Коронавирусы имеют самый большой геном из всех РНК-вирусов, и рекомбинация у них выявлялась нередко. В настоящее время расшифрованы полные последовательности геномов некоторых коронавирусов: HcoV-229E; MHV; BcoV; IBV. Размер их РНК колеблется от 27000 до 32000 нуклеотидных пар.

Секвенирование генетического материала коронавируса, выделенного у больных ТОРС (SARS), было впервые проведено одновременно и независимо в лабораториях CDC (Center for Diseases Control and Prevention) и канадского Vanderbild University Medical Center. По полученным данным размер генома возбудителя ТОРС (SARS) составляет 29727 п.о. и 29736 п.о., соответственно. Также получены данные по секвенированию нескольких изолятов вируса SARS китайскими исследователями (Institute of Microbiology and Epidemiology of the Academy of Military Medical Sciences and the Beijing Genomics Institute of Chinese Academy of Sciences). Сравнение последовательностей этих изолятов с данными, представленными американскими и канадскими учеными, позволяет предположить, что вирус может быстро мутировать.

Филогенетический анализ, проведенный различными исследователями на основании сравнения нуклеотидных последовательностей участков гена полимеразы вируса, представлен на рисунках 2 и 3.

08 07 2003 2 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис.2. Филогенетическое дерево с максимально возможной достоверностью, построенное на основе выровненных последовательностей 405 нуклеотидов открытой рамки считывания 1b гена ДНК-полимеразы коронавируса (номера нуклеотидов с 15173 по 15578 полного генома коронавируса крупного рогатого скота, инвентарный номер NC_003045).

На дереве видны три основные антигенные группы в роду коронавирусов (I, II и III), представленные человеческим коронавирусом 229E (HcoV-229E), собачьим коронавирусом (CcoV), вирусом инфекционного кошачьего перитонита (FIPV), вирусом инфекционного гастроэнтерита свиней (TGEV), вирусом эпидемической диареи свиней (TGEV), человеческим коронавирусом OC43 (HcoV-OC43), коронавирусом крупного рогатого скота (BcoV), гемагглютинирующим вирусом энцефаломиелита свиней (HEV), вирусом крысиного сиалодакриоаденита (SDAV), вирусом гепатита мышей (MHV), коронавирусом индюков (TcoV) и вирусом инфекционного бронхита птиц (IBV). Значения бутстрепов для автоматической компенсации погрешностей (на основе 100 повторов), полученные из дерева консенсуса на основе 50 % принципа большинства, показаны на основных внутренних ветвях филограммы. Длины ветвей пропорциональны количеству нуклеотидных межштаммовых замен.

08 07 2003 3 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис3. Филогенетический анализ частичной белковой последовательности (215 аминокислот) ДНК-полимеразы коронавируса SARS.

Cравнение полных геномов коронавирусов не позволяет выявить наиболее близкий к вирусу SARS геном, хотя наибольшее число совпадающих линий наблюдается между SARS и бычьим коронавирусом 2-ого типа. При сравнении по кластерам, ученые столкнулись с проблемой разбиения на таковые, поскольку в одних участках наблюдается сходство с одним вирусом, а в других — вовсе с другим.

08 07 2003 4 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис. 4. Результаты сравнения участков генома вируса SARS c геномами других коронавирусов и другими вирусами.

В общем, степень гомологии оказалась удручающе низкая со всеми коронавирусами. Более точные данные о точках рекомбинаций можно будет получить после дальнейшем исследовании новых выделенных штаммов возбудителя.

При изучении результатов сравнения нуклеотидных последовательностей матриксного, оболочечного и полимеразного генов получается, что возбудитель SARS наиболее близок к бычьему коронавирусу. Известно, что так называемые «бычьи» вирусы, как правило, оказываются также и вирусами мелких грызунов и даже кошек, живущих вместе или рядов с коровами. Поэтому гипотеза о кошачьей природе возбудителя ТОРС (SARS) имеет законные права на существование.

Как видно из получившейся картины, вирус SARS-CoV отстоит от трех основных групп коронавирусов. Похоже, что этот вирус не произошел в результате мутации респираторных вирусов человека или в результате рекомбинации известных вирусов животных. Вероятно, этот вирус является энзоотиком какого-то вида животных или птиц, благополучно живший в своей генетической изоляции, пока неожиданно не обнаружил, что может прекрасно размножаться и в человеке.

Внешний вид SARS-CoV внутри и вне клетки хозяина (электронные фотографии) представлены на рис. 5,6,7. Размеры частиц 50нм без оболочки и 100нм с оболочкой.

08 07 2003 5 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис.5. Вирус SARS (негативное контрастирование).

08 07 2003 6 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис.6. Вирионы SARS вне клетки. Стрелкой отмечен классический образец с оболочкой. Линейка — 100 нм.

08 07 2003 7 - Атипичная пневмония или SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME (SARS)

Рис.7. Скопления (везикулы) содержащие вирусы SARS, стрелка простая — вирус отдельный, вне везикулы, линейка — 100 нм.

Продолжение следует….

Автор статьи: Анастасия Охапкина.


Список использованных материалов:

  1. Coronavirus never before seen in humans is the cause SARS. 2003 Сайт ВОЗ. http://www.who.int/mediacentre/releases/2003/pr31/en/print.html
  2. PRO/EDR> SARS — worldwide (64): etiology 20030423.0996. Cайт ProMED-mail’s International Society for Infectious Diseases.http://www.promedmail.org/pls/askus/f?p=2400 :1202:98395027374564076::NO::F2400_ P1202_CHECK_DISPLAY,F2400_P1202_PUB_MAIL_ ID:X,21204
  3. PRO/EDR> SARS — worldwide (67): cases 20030424.1007. Cайт ProMED-mail’s International Society for Infectious Diseases.http://www.promedmail.org/pls/askus/f?p=2400:1202:98395027374564076:: NO::F2400_P1202_CHECK_ DISPLAY,F2400_P1202_PUB_MAIL_ ID:X,21386
  4. Lai M.M.C., Holmes K.V. Coronaviridae: The viruses and their replication. Fields’ virology. vol.1. [ed. D. M. Knipe, P.M. Howley, D.E. Griffin.- 4th ed,] 2001. Lip.Wil.&Wilkins.; USA. p.1163.
  5. Bellini W.J., Campagnoli R.P., Icenogle J.P., et al. SARS coronavirus (SARS-CoV), Urbani strain. Unpublished, 2003. http://www.cdc.gov/ncidod/sars/pdf/nucleoseq.pdf
  6. SARS coronavirus, complete genome. Entrez . NC_004718
  7. Two SARS-associated viral genomes were sequenced in Beijing. 2003. http://www.genomics.org.cn80/bgi/news/zhongxin/news030416-2.htm;
  8. Rota P.A. et.al.2003. Characterization of novel Coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. Science.doi:10.1126/science.1085952/
  9. Marra M.A., et.al. 2003. The genome sequence of the SARS-associated coronavirus. Science. Doi:101126/science. 1085953/ (www.scienceexpress.org)
  10. Holmes K.V. 2003. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy. J.Clin.Invest.111: p.1605-1609
  11. Dorsten C., Gunther S., Preiser W. et.al. 2003. Identification of a novel Coronavirus in patients with Severe Acute Respiratory Syndrome. www.nejm.org
  12. Ksiazek T.G. et.al. 2003. A novel Coronavirus associated with Severe Acute Respiratory Syndrome. www.nejm.org
  13. Zhang Q.F. et.al. 2003. Morphology and morphogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-associated virus. www.abbs.infoo/fulltxt/eng/35060587.htm
  14. www.CDC.gov Outbreak of Severe Acute Respiratory Syndrome worldwide, 2003.
  15. Cumulative Number of Reported Probable Cases of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS). 2003. Сайт ВОЗ. http://www.who.int/csr/sarscountry/2003_06_24/en/
  16. Нетесов С.В. 2003 Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), вызываемый коронавирусом. www.gsen.ru
  17. Аитипичная пневмония (SARS). Этиология, патогенез, клиника, статистика. www. rusmg.ru/fordoctor/terapia/atip_pneumonia02.shtml
  18. Синдром удушья. Микромир отвечает цивилизации контратакой. «Известия науки». www. inauka.ru/health/article31154
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: